Erprobungs-Richtlinie: Stammzelltransplantation bei Multiplem Myelom

Zusammenfassung

Mit diesem Beschluss vom 19. Januar 2017 erlässt der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) erstmals die „Richtlinie zur Erprobung der allogenen Stammzelltransplantation bei Multiplem Myelom jenseits der Erstlinientherapie (Erp-RL SZT MM)“. Ziel ist es, durch eine von einer unabhängigen wissenschaftlichen Institution geplante, durchgeführte und ausgewertete Studie die Erkenntnisse zu gewinnen, die der G-BA für eine abschließende Bewertung des Nutzens der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) bei Multiplem Myelom nach Rezidiv oder Progress benötigt. Die Richtlinie tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

Die im Beschluss festgelegten Regelungen im Einzelnen:

• § 1 Zielsetzung – Gewinnung der für eine abschließende G-BA-Nutzenbewertung notwendigen Erkenntnisse durch eine Erprobungsstudie nach Maßgabe der Verfahrensordnung; Studiendesign durch die unabhängige wissenschaftliche Institution auf Basis des wissenschaftlichen Kenntnisstands unter Beachtung des Wirtschaftlichkeitsprinzips.

• § 2 Fragestellung – Prüfung, ob die allogene SZT (Intervention) bei geeigneten Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom nach Progress/Rezidiv unter oder nach der Erstlinientherapie im Vergleich zu Hochdosischemotherapie mit autologer SZT (Vergleichsintervention) Vorteile hinsichtlich Mortalität, Morbidität und Lebensqualität bietet.

• § 3 Population – Einschlusskriterien: Multiple-Myelom-Diagnose, Rezidiv/Progress unter oder nach systemischer Erstlinientherapie, keine vorherige allogene SZT, Eignung für allogene SZT ohne Altersbeschränkung, Remission oder stabile Erkrankung unter Induktionschemotherapie sowie Einwilligung zur Studienteilnahme.

• § 4 Intervention – Fortführung der Induktionschemotherapie mit gleichzeitiger Spendersuche (Reihenfolge: HLA-kompatible Familien-, nicht-verwandte und haploidentische Spender); Zuordnung nach Randomisation („intention to treat“), falls kein Spender gefunden wird; Auswahl aus mehreren geprüften Konditionierungsprotokollen (mind. ein dosisintensiveres und ein dosisreduziertes, ggf. Hybridtransplantation); GvHD-Prophylaxe u. a. mit Ciclosporin A, Kurzkurs-Methotrexat und ATG; Spenderlymphozyten-Gabe abhängig von Chimärismus- und MRD-Analysen.

• § 5 Vergleichsintervention – Induktionschemotherapie bis zum maximalen Ansprechen, anschließend Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 mg/m² und autologe SZT; abweichendes Vorgehen bei Rezidiv innerhalb von zwölf Monaten möglich; weitere Therapie nach Rezidiv freigestellt, auch allogene SZT zulässig.

• § 6 Endpunkte – Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben fünf Jahre nach SZT; Interimsanalyse zum progressions- bzw. rezidivfreien Überleben nach drei Jahren mit Vorlage beim G-BA und Entscheidung über vorzeitige Wiederaufnahme der Beratungen; sekundäre Endpunkte u. a. Ansprechrate, nicht-rezidivbedingte Sterblichkeit, chronische GvHD und Lebensqualität; explorative Untergruppenanalysen (u. a. Spendertyp, Konditionierung, Alter).

• § 7 Studientyp und Beobachtungszeitraum – Randomisiert kontrollierte, multizentrische Studie mit verdeckter Zuordnung und Stratifikation nach Remissionsstatus und Alter; mindestens 20 deutsche Studienzentren, angestrebte Rekrutierung von 100 Patienten pro Jahr, mindestens fünfjährige Nachbeobachtung; Überlegenheitsdesign mit 10 %-Differenz im Fünf-Jahres-Gesamtüberleben; verpflichtendes „Data and Safety Monitoring Board“.

• § 8 Sächliche, personelle und sonstige Anforderungen – Studienzentren müssen die Anforderungen der Anlage I des parallel ergangenen G-BA-Beschlusses zur Qualitätssicherung der allogenen SZT bei Multiplem Myelom erfüllen; Durchführung nach ICH-GCP; Veröffentlichung des Studienprotokolls, Registrierung der Studie und Einreichung der Ergebnisse spätestens drei Monate nach Abnahme des Studienberichts an eine referenzierte Fachzeitschrift; nähere vertragliche Regelungen entsprechend 2. Kapitel § 25 VerfO möglich.

Zusammenfassung:

Die Tragenden Gründe begründen den G-BA-Beschluss vom 19. Januar 2017 zur Erprobungs-Richtlinie für die allogene Stammzelltransplantation (SZT) beim Multiplen Myelom jenseits der Erstlinientherapie: Da der Nutzen der Methode zwar nicht hinreichend belegt, aber potenziell gegeben ist, soll eine prospektive, randomisiert-kontrollierte multizentrische Erprobungsstudie (mind. 20 Zentren) die Evidenzlücke schließen und eine spätere abschließende Nutzenbewertung ermöglichen. Betroffen sind Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom nach Progress oder Rezidiv unter bzw. nach der Erstlinientherapie ohne vorherige allogene SZT – verglichen wird die allogene SZT mit einer Zweitlinientherapie aus medikamentöser Tumortherapie plus Hochdosischemotherapie und autologer SZT. Wesentliche Vorgaben betreffen u. a. das 5-Jahres-Gesamtüberleben als entscheidenden Endpunkt, die Erfassung von Lebensqualität und chronischer GvHD, Spenderauswahl (HLA-Kompatibilität) sowie geschätzte Fallzahlen von 600–960 Patienten bei einer Studiendauer von 11–15 Jahren und Kosten von ca. 1,8–4,8 Mio. €. Als Ergebnis des Stellungnahmeverfahrens wurde in § 6 eine Interimsanalyse zum progressions-/rezidivfreien Überleben nach 3 Jahren (nach abgeschlossener Rekrutierung) ergänzt, deren Ergebnisse dem G-BA zur Entscheidung über eine vorzeitige Wiederaufnahme der Beratungen vorzulegen sind.