Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Risdiplam (Spinale Muskelatrophie) – Vorlage von Studienprotokoll und statistischem Analyseplan zur anwendungsbegleitenden Datenerhebung

Dieser Beschluss dient der Feststellung unzureichender Anforderungen im Rahmen der anwendungsbegleitenden Datenerhebung (AbD) für den Wirkstoff Risdiplam zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie und ändert in diesem Zusammenhang Vorgaben zur Umsetzung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL). Der Gemeinsame Bundesausschuss verpflichtet den pharmazeutischen Unternehmer, das Studienprotokoll sowie den statistischen Analyseplan (SAP) umfassend nachzubessern.

Folgende Punkte und Anforderungen wurden im Rahmen des Verfahrens nach § 35a Abs. 3b SGB V angepasst oder ergänzt:

• Fragestellung gemäß PICO: Patientenpopulation – Ergänzung von Ein- und Ausschlusskriterien zur Sicherung der Datenqualität; Streichung spezifischer Baseline-Visiten-Vorgaben; Klarstellung zur Vorbehandlung (Brückentherapie).
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome – Primäre Analyse muss den längsten Beobachtungszeitraum berücksichtigen; Ergänzung eines Erhebungsplans.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Morbidität – Hierarchisierung und Auswahl motorischer Endpunkte; Prüfung des altersgerechten Einsatzes von Messinstrumenten (z. B. HFMSE, RULM).
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Bayley III – Spezifizierung der zu wertenden Scores und Festlegung der Auswertungszeitpunkte.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, CHOP-INTEND – Begründung der Responseschwelle und Abdeckung des gesamten Beobachtungszeitraums.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, 6-Minuten-Gehstrecke – Darlegung der klinischen Relevanz der Responseschwelle; Festlegung einer Auswertung zu Monat 36.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Erreichen motorischer Meilensteine – Ergänzung der Endpunkte „Stehen ohne Unterstützung“ und „Erhalt der motorischen Funktion“; Anpassung der Ereigniszeitanalysen.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Bulbäre Funktion – Anpassung der Operationalisierung (z. B. Veränderung zu Baseline).
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Weitere Komplikationen – Anwendung valider Instrumente für Schmerz und Fatigue; Begründung der Einschränkung bei Skoliose-Erfassung.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Unerwünschte Ereignisse (UE) – Durchführung von Anteilsanalysen; Streichung des Endpunkts „ungeplante Hospitalisierungen“.
• Fragestellung gemäß PICO: Outcome, Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) – Ergänzung der Operationalisierung und Dokumentationsfelder im SMArtCARE-Register.
• Datenquelle/Studiendesign: Allgemein – Angabe aller relevanten Datenfelder und Vorlage des aktuellen Kodierhandbuchs.
• Datenquelle: Einbindung weiterer Register – Vorab-Benennung und Eignungsprüfung zusätzlicher Register.
• Datenquelle: Confounder – Systematische Literaturrecherche für SMA Typ 3; Beschreibung der Propensity-Score-Modellierung.
• Datenquelle: Meldezeitpunkte – Sicherstellung der Datenverfügbarkeit für Zwischenanalysen und erneute Nutzenbewertung.
• Datenquelle: Vollständigkeit der Daten – Konkretisierung der Plausibilitätsprüfungen und Konsequenzen der Source Data Verification (SDV).
• Studiendesign: Indexdatum – Festlegung des Tages der Therapieentscheidung als Beobachtungsstart (Target Trial Emulation).
• Studiendesign: Zuordnung zu Behandlungsgruppen – Regelung zur Zuordnung von Patienten nach einer Brückentherapie.
• Studiendesign: Fallzahlplanung – Anpassung und bessere Begründung der Fallzahlen für SMA Typ 1, 2 und 3; Überprüfung der Annahmen im Verlauf.
• Studiendesign: Abbruchkriterien – Ergänzung des Vorgehens für fehlende Fallzahlplanungen; Abstimmung von Abbruchentscheidungen mit dem G-BA.
• Studiendesign: Beobachtungsdauer – Festlegung einer Nachbeobachtung von mindestens 36 Monaten, unabhängig von Behandlungswechseln.
• Studiendesign: Angaben zum Verlauf – Vorlage deskriptiver Analysen bereits 6 Monate nach Studienbeginn.
• Auswertung der Daten: Estimand – Festlegung der Treatment Policy Strategy und des ITT-Prinzips als primären Standard.
• Auswertung der Daten: Responderanalysen – Ergänzung von Teststatistiken und Berechnungsmodellen.
• Auswertung der Daten: stetige Auswertungen – Ergänzung von Effektmaßen für MMRM-Modelle; Interpretation des 6MWT auf Basis der Skala.
• Auswertung der Daten: Sensitivitätsanalysen – Planung von Heterogenitätsuntersuchungen bezüglich der Vergleichstherapien.
• Auswertung der Daten: Subgruppenanalysen – Vereinheitlichung des Merkmals Alter; Begründung der Median-Einteilung.
• Auswertung der Daten: Propensity-Score-Verfahren – Begründung des Umgangs mit extremen Gewichten; detaillierte Beschreibung der Analysepopulation.
• Auswertung der Daten: unerwünschte Ereignisse (UE) – Zusätzliche Auswertungen unter der Treatment Policy Strategy.
• Auswertung der Daten: Umgang mit fehlenden Werten – Streichung ungeeigneter Ersetzungsverfahren; Diskussion der Konsequenzen fehlender Confounder-Daten.
• Auswertung der Daten: Fehlende Angaben – Ergänzung von Angaben zu unplausiblen Daten und zur Eignung gepoolter Analysen verschiedener Datenquellen.

Hier ist eine prägnante Zusammenfassung des G-BA-Beschlusses vom 4. April 2024 zu Risdiplam:

Hauptinhalt und Ziel Der G-BA stellt fest, dass die vom Hersteller eingereichten Entwürfe für das Studienprotokoll und den statistischen Analyseplan (SAP) zur anwendungsbegleitenden Datenerhebung (AbD) für den Wirkstoff Risdiplam (Evrysdi) unzureichend sind. Ziel des Beschlusses ist es, detaillierte Korrekturen vorzugeben, um die bestehenden Evidenzlücken im Vergleich zu anderen Therapien der spinalen Muskelatrophie (SMA) für die künftige Nutzenbewertung zu schließen.

Betroffene Patientengruppen Die Regelungen betreffen Patientinnen und Patienten mit spinaler Muskelatrophie, konkret präsymptomatische Betroffene sowie Erkrankte der SMA-Typen 1, 2 und 3.

Wichtige Änderungen und Anforderungen Der Hersteller muss bis zum 2. Mai 2024 nachbessern, wobei insbesondere die Endpunkte zur motorischen Funktion (z. B. altersgerechte Messinstrumente, Erfassung des freien Stehens), die Definition des Beobachtungsstarts (Indexdatum) und die Fallzahlplanung präzisiert werden müssen. Zudem wird trotz Rückgabe des Orphan-Drug-Status an der Datenerhebung festgehalten und eine stärkere Harmonisierung der Methodik mit anderen SMA-Therapien (wie Onasemnogen-Abeparvovec) gefordert.